CAPÍTULO 7. QUÉ HACER ANTE UNA EPILEPSIA FAMILIAR

Introducción


En los últimos años, un porcentaje creciente de epilepsias han pasado de engrosar las listas de las formas idiopáticas a las de causa genética. En un cierto número de ellas se conoce el gen responsable y el mecanismo de herencia implicado, generalmente con transmisión dominante y penetrancia incompleta. En otros casos se trata de epilepsias de base genética pero con mutaciones de novo, como el caso del síndrome mioclónico severo de la infancia. La impresión general es que en los próximos años, en un porcentaje no inferior al 80% de los casos de epilepsia, se encontrará un sustrato genético con alteraciones en uno o varios genes implicados en diversos aspectos de la epileptogénesis. En el presente trabajo se pretenden dar unas pautas de actuación para el reconocimiento de estas formas y un método para su estudio, además de un esbozo de cómo se debería encarar el consejo genético a la luz de los conocimientos existentes.

Diagnóstico clínico

En el reconocimiento de las formas de epilepsia de base genética hay que distinguir dos grandes grupos: el integrado por síndromes epilépticos aislados y bien caracterizados genéticamente y el constituido por síndromes neurogenéticos
complejos, donde la epilepsia es un rasgo fenotípico más, en conjunción con otros síntomas neurológicos, cutáneos o sistémicos. En este segundo grupo, que no será por ello objeto del presente trabajo, el diagnóstico se ve facilitado
por el cortejo sintomático y está integrado por un grupo muy extenso de entidades, de las que se mencionan sólo las más frecuentes (Tabla 1).

Las entidades del primer grupo cuentan con diversas localizaciones cromosómicas conocidas, pero son aún pocos los genes responsables identificados (Tablas 2 y 3). Es importante reconocer los fenotipos electroclínicos para poder orientar el diagnóstico molecular o impulsar la investigación de los genes responsables.

TABLA 1. Epilepsias sindrómicas de base genética.

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TABLA 2. Epilepsias generalizadas de base genética.

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TABLA 3. Epilepsias parciales y mixtas de base genética.

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A continuación se repasan algunos datos clínicos y recomendaciones válidas para los principales síndromes epilépticos

Convulsiones febriles

Las convulsiones febriles afectan a entre el 2 y el 5% de los niños en los países occidentales y son la causa de crisis más frecuente en los menores de seis años. Aparecen entre los seis meses y los tres años de edad, acompañadas de fiebre de origen extraneurológico. Sólo un 9% de los niños que experimentan este tipo de crisis tienen más de tres crisis a lo largo de su vida y entre un 2% y un 7% desarrollarán otros tipos de epilepsia en el futuro. La predisposición familiar está ampliamente documentada, pero no se aprecia un patrón de transmisión claro, pues los datos sugieren un patrón dominante con penetrancia variable en unos casos y poligenismo en otros. Algunos síndromes epilépticos, como el síndrome de epilepsia generalizada con crisis febriles plus, incluyen las convulsiones febriles dentro de su espectro fenotípico. Hasta el momento se han identificado 5 loci cromosómicos relacionados con este cuadro en estado puro, y se han descrito mutaciones en el gen MASS1, en una familia con convulsiones febriles y afebriles, y en el gen GABRG2, en otra familia con epilepsia de ausencias infantiles y convulsiones febriles (Tabla 2).

Epilepsia de ausencias infantiles y juveniles

La epilepsia de ausencias infantiles se caracteriza por la aparición de crisis breves de desconexión con el medio, de corta duración y elevada frecuencia que se manifiestan entre los 3 y los 12 años. Suelen desaparecer tras la pubertad, aunque en un 40% de los casos surge otro tipo de epilepsia generalizada. Presenta un marcador electroclínico característico y la respuesta a la terapia es muy favorable. Existe una predisposición genética, pero sin un claro patrón de herencia mendeliana. Hasta el momento, se han identificado tres loci relacionados con la aparición de ausencias, pero sólo se han detectado mutaciones en el gen GABRG2 (subunidad ?2 del receptor GABAA ) en una familia que, además de las ausencias, presentaba convulsiones febriles.

Cuando la edad de inicio del cuadro es posterior a los 12 años, se denominan ausencias juveniles y se diferencian de las anteriores por la menor frecuencia de crisis y una asociación más habitual con crisis generalizadas tónico-clónicas. La agrupación familiar de casos es más frecuente y también la asociación con otros síndromes epilépticos generalizados. Se ha detectado un polimorfismo en el gen del receptor de glutamato sensible a kainato en el cromosoma 21q22.1 que parece predisponer al cuadro.

Epilepsia mioclónica juvenil y otras epilepsias generalizadas convulsivas

De todos los síndromes epilépticos, la epilepsia mioclónica juvenil es la que presenta el sustrato genético más evidente, ya que hasta un 5% de los familiares sufren algún tipo de epilepsia, de los cuales casi un 30% son epilepsias mioclónicas juveniles y otro 30% son ausencias infantiles o juveniles.

La epilepsia mioclónica juvenil se caracteriza por la presencia de sacudidas mioclónicas matutinas y de crisis generalizadas tónico-clónicas, que guardan relación con la deprivación de sueño y vienen acompañadas por un patrón electro-clínico característico de polipunta-onda a 3,5-6 ciclos/segundo, de forma bilateral y sincrónica. El patrón de herencia parece dominante, con una penetrancia incompleta, o recesivo en otros casos. Se han caracterizado varios subtipos clínicos, en función de los tipos de crisis de los pacientes y sus familiares.

De todos los loci propuestos en la literatura (Tabla 2) sólo se ha podido demostrar la implicación del gen GABRA1 (subunidad ?-1 del receptor GABAA)enuna forma de epilepsia mioclónica juvenil dominante, poco frecuente en nuestro medio. Se acaba de publicar que mutaciones en el gen EFH1 causan la epilepsia mioclónica juvenil tipo 1 ligada al locus 6p12.

En una pequeña fracción de epilepsias generalizadas idiopáticas se han descubierto mutaciones en el gen CLNC2 en 3q26 y recientemente se ha descubierto un nuevo locus en 9q32-33 en una forma recesiva de este tipo de epilepsia en familias de origen turco.

Epilepsia autosómica dominante frontal nocturna

Esta forma de epilepsia parcial se caracteriza por crisis motoras nocturnas (con un promedio de ocho crisis por noche) y corta duración (habitualmente menos de un minuto), de carácter fundamentalmente motor (distónicas, tónicas o hipercinéticas), frecuentemente precedidas de un aura que puede ser sensitiva (parestesias locales o generalizadas), sensorial (alucinaciones auditivas, vértigo), psíquica (miedo, déjà vu) o autonómica (taquicardia, dificultad respiratoria), transmitida con un patrón autosómico dominante y de inicio en la infancia o adolescencia. Existe una importante variabilidad interfamiliar e intrafamiliar del cuadro, tanto en lo que se refiere a la edad de inicio, como a la intensidad y frecuencia de las crisis y la respuesta al tratamiento. Los pacientes con formas más graves pueden presentar crisis generalizadas tónico-clónicas diurnas precipitadas por déficit de sueño o estrés.

Se han identificado mutaciones en el gen que codifica la subunidad ?4y ?2del receptor nicotínico colinérgico neuronal (CHRNA4 y CHRNAB2) en varias familias de orígenes diferentes. Un hecho interesante es que la localización de determinadas mutaciones se correlaciona con la respuesta terapéutica a la carbamazepina, mientras que otras se asocian a trastornos psiquiátricos o retraso mental. Se ha descrito un locus adicional en el cromosoma 15q24.

Epilepsia familiar temporal

La epilepsia familiar temporal constituye un síndrome clínica y genéticamente heterogéneo. Hasta la fecha, se han descrito tres síndromes epilépticos temporales con herencia mendeliana, uno de origen lateral temporal ligado al cromo-soma 10q (con familias que presentan idéntico síndrome y sin alteraciones en este locus), otro con crisis que sugieren un origen mesial no ligado al cromosoma 10 y un tercero denominado con foco variable no estrictamente temporal.

Epilepsia lateral temporal autosómica dominante o epilepsia parcial con síntomas auditivos

Este tipo de epilepsia cursa con crisis parciales simples visuales (imágenes simples) o auditivas (zumbido, ruido de maquinaria), frecuentemente con generalización secundaria, que suelen aparecer en las primeras horas del sueño. Las crisis son muy poco frecuentes y responden bien a los fármacos antiepilépticos, a pesar de que con frecuencia reaparezcan al suspender la medicación. No suele haber estupor poscrítico, aunque es frecuente que los pacientes refieran cefalea después de las crisis. El electroencefalograma (EEG) intercrítico habitualmente es normal; sin embargo, puede detectarse actividad epiléptica a nivel temporooccipital, generalmente unilateral. La neuroimagen también ofrece un resultado normal, aunque en algunos casos se han descrito pequeñas displasias corticales. El gen responsable codifica para una nueva proteína de función desconocida y localización sináptica, denominada epitempina, aunque existen familias con el mismo síndrome epiléptico no ligadas al cromosoma 10q. Un hecho interesante es que este gen presenta una inserción de siete copias de un repeat idéntico al presente en el gen MASS1, ligado a las convulsiones febriles.

Epilepsia familiar autosómica dominante del lóbulo temporal o epilepsia familiar mesial

Este síndrome epiléptico presenta con frecuencia fenómenos psíquicos (déjà vu, miedo), autonómicos (náuseas, taquicardia) o sensoriales (sensación de movimiento, distorsiones complejas de imágenes o sonidos), y predominan las crisis parciales complejas, a veces con automatismos oroalimentarios. Al igual que en la epilepsia lateral temporal autosómica dominante, las crisis se inician en la juventud, son poco frecuentes, y responden bien a los fármacos antiepilépticos, aunque recurren si se suspende el tratamiento. El EEG intercrítico y la neuroimagen son normales. Se desconoce la localización cromosómica de esta entidad, pero se sabe que no liga con el cromosoma 10q.

Epilepsia parcial con foco variable

Se trata de un síndrome epiléptico familiar, de herencia autosómica dominante, cuya característica más remarcable es la diferente localización del foco epiléptico en cada miembro de la familia, aunque cada individuo parece tener un único foco epiléptico. La mayoría de los pacientes presentan crisis de origen frontal o temporal, aunque en algunos casos, el origen es centroparietal u occipital. El síndrome tiene una baja penetrancia, y la expresividad es muy variable. El trastorno es genéticamente heterogéneo con dos loci establecidos en el cromosoma 2q y en el cromosoma 22q11-q12 sin claras diferencias fenotípicas entre las familias ligadas a uno u otro cromosoma.

Epilepsias parciales benignas de la infancia

Este grupo comprende dos formas de epilepsia parcial con una clara predisposición familiar, pero con un patrón de herencia complejo que dificulta la identificación de los genes implicados en su aparición.

Epilepsia benigna de la infancia con paroxismos rolándicos

Este tipo de epilepsia se caracteriza por crisis generalmente nocturnas, con hipertonía o sacudidas clónicas de hemicara y miembro superior, acompañadas de salivación y ruidos guturales. Se inicia en la infancia y presenta una evolución benigna hasta su desaparición en la adolescencia. Se acompaña de un patrón electroencefalográfico típico, con puntas y ondas agudas centrotemporales que parecen transmitirse con un patrón autosómico dominante, lo que no se ha podido confirmar en estudios posteriores. Existe un ligamiento de este patrón electroencefalográfico con el cromosoma 15q14, en la misma región en la que se ha establecido un ligamiento con algunas familias con epilepsia mioclónica juvenil. Se desconoce si el gen implicado es el mismo en ambos casos y da lugar a diferentes manifestaciones fenotípicas dependiendo de otros genes reguladores o factores ambientales, o si hay dos genes diferentes en la misma región, cada uno de ellos implicado en la aparición de uno de estos fenotipos clínicos.

Epilepsia benigna de la infancia con paroxismos occipitales

Esta forma de epilepsia se caracteriza por crisis motoras precedidas de síntomas visuales y seguidas con frecuencia de migraña. Se inicia en la infancia y tiene curso benigno, con desaparición espontánea en la adolescencia, y un patrón electroencefalográfico típico con descargas paroxísticas occipitales. Se trata de un síndrome peor estudiado, pero se ha descrito una familia con un patrón de herencia dominante, al menos del trazado electroencefalográfico.

Epilepsia con convulsiones neonatales e infantiles benignas

Se incluyen en este apartado dos síndromes propios del primer año de vida y con un curso habitualmente benigno. Ambos se transmiten con herencia dominante y su única diferencia clínica es la edad de inicio. Mientras que las convulsiones neo-natales familiares benignas comienzan en la primera semana de vida y suelen desaparecer antes de la sexta, las convulsiones infantiles familiares benignas aparecen entre el cuarto y el duodécimo mes de edad. Ambas se caracterizan por la presencia de crisis tónicas generalizadas o focales con una evolución benigna, sin alteración del desarrollo físico ni mental. Los pacientes con convulsiones infantiles familiares benignas no presentan crisis después de los 2 años de edad, mientras que los que presentan convulsiones neonatales familiares benignas tienen un riesgo de entre un 10 y un 15% de sufrir crisis epilépticas en la edad adulta.

Convulsiones neonatales familiares benignas

Se han identificado dos genes implicados en la aparición de convulsiones neo-natales familiares benignas. Ambos codifican la síntesis de canales de potasio (KCNQ2 y KCNQ3) y son homólogos del KCNQ1, uno de los genes relacionados con la aparición del síndrome de QT largo. Se ha descrito una familia con convulsiones neonatales benignas en la que algunos pacientes presentaban una edad de inicio algo más tardía de lo habitual en este síndrome, aunque más precoz que lo descrito en las convulsiones infantiles benignas (entre la primera semana y el cuarto mes de vida). En este caso no se ha podido establecer un ligamiento con el cromosoma 20 ni con el 8, lo que indica que existe al menos un tercer locus implicado en la aparición de este síndrome. En algunos pacientes con inicio de crisis en un período intermedio entre las neonatales y las infantiles se han descrito mutaciones en el gen SCN2A.

Convulsiones infantiles benignas

En este síndrome se ha establecido un ligamiento con el cromosoma 19q y con el 16p en la misma región donde se ha localizado recientemente la epilepsia rolándica autosómica recesiva con distonía paroxística inducida por el ejercicio y calambre del escribiente. En las familias ligadas al cromosoma 16, los individuos afectados presentan, además de convulsiones infantiles benignas, episodios de coreoatetosis que se inician hacia los diez años de edad, y que son completamente distintos de las crisis epilépticas que manifestaron en los primeros meses de su vida. Existe un tercer locus en el cromosoma 2, mientras que en una familia que combina este tipo de crisis con migraña hemipléjica familiar se encontraron mutaciones en el gen ATP1A2 en el cromosoma 1q23.

Otros síndromes epilépticos de base genética con crisis parciales y generalizadas

Epilepsia generalizada con crisis febriles plus

Se trata de un síndrome genética y clínicamente heterogéneo transmitido con un patrón autosómico dominante y una elevada penetrancia, en el que son posibles varios fenotipos: unos pacientes presentan crisis febriles típicas, que aparecen exclusivamente con la fiebre entre los tres meses y los seis años de edad; la mayoría de los casos manifiestan crisis febriles que se extienden más allá de los seis años de edad, asociadas a crisis generalizadas tónico-clónicas afebriles; y por último, algunos padecen crisis febriles asociadas a otros tipos de crisis epilépticas (ausencias, mioclónicas, atónicas, crisis parciales de lóbulo temporal) o un síndrome mioclónico-astático. En este síndrome se han descrito mutaciones en el gen SCN1B que codifica la subunidad ?1 del canal de sodio dependiente del voltaje y los genes SCN1A y SCN2A, que codifican la subunidad ?1 del canal de sodio neuronal activado por voltaje. Existe un tercer gen implicado que codifica para la subunidad ?2 del receptor GABAA (GABRG2). La correlación fenotípica de las mutaciones en este gen es muy amplia. Además de estos casos familiares, algunas mutaciones en el gen SCN1A son responsables del 30 al 50% de los casos esporádicos de síndrome de Dravet o síndrome mioclónico severo de la infancia, caracterizado por comenzar durante el primer año de vida con crisis febriles y afebriles intratables y regresión mental, y de epilepsia intratable de la infancia, con crisis tónico-clónicas generalizadas.

Síndromes especiales

Existen otros síndromes descritos en un número escaso de familias con un patrón de transmisión autosómico recesivo de inicio en la infancia, en el que se asocia epilepsia rolándica, distonía paroxística inducida por el ejercicio y calambre del escribiente. Se ha hallado un ligamiento con el cromosoma 16p12-11.2, en la misma región en la que se sitúa el síndrome de convulsiones infantiles y coreatetosis paroxística autosómica dominante, por lo que ambas entidades podrían ser variantes alélicas.

Otro síndrome que conlleva paroxismos rolándicos es el descrito como epilepsia con paroxismos rolándicos y dispraxia del habla, transmitido con un patrón autosómico dominante, elevada penetrancia y posible anticipación; también asocia dispraxia oral y del habla, y deterioro cognitivo en las últimas generaciones. Podría tratarse de un trastorno alélico de la epilepsia benigna con paroxismos rolándicos, en el que algunas familias presenten un fenotipo intermedio.

Recientemente se han descrito dos síndrome con herencia dominante y crisis mioclónicas: la epilepsia mioclónica familiar benigna del adulto, reconocida en familias japonesas con un locus en 8q23-24, y la epilepsia y mioclono autosómico cortical dominante, descrita en una familia italiana y con ligamiento con el cromosoma 2p11-q12.

El consejo genético y el diagnóstico prenatal


Consejo genético

El diagnóstico molecular de pacientes mayores de edad se debe hacer en sujetos mentalmente competentes, tras un consentimiento informado (grado de recomendación C). En el caso de los niños, son sus responsables legales (padres o tutores) quienes pueden autorizar la realización de la prueba, tomando en consideración el mejor interés del niño.

El diagnóstico de sujetos asintomáticos debe, en principio, restringirse a entidades con mecanismo genético de transmisión, además de grado de penetrancia y expresión fenotípica conocidas, lo que en la actualidad supone una situación infrecuente en las epilepsias (grado de recomendación C). No resulta factible en entidades con indudable base genética pero de las que se desconoce por el momento si son entidades monogénicas, o si no se tiene seguridad sobre el patrón de herencia, ya que en esas condiciones el valor predictivo de la prueba no puede ser establecido, ni siquiera de forma aproximada. Sólo en los casos con fenotipo potencialmente grave y de cara a la conducta reproductiva, se podría considerar su utilización tras un minucioso análisis de las ventajas e inconvenientes en cada caso.

Diagnóstico y despistaje prenatal

El diagnóstico prenatal es el que se realiza durante el período de gestación a aquellas mujeres con riesgo alto de que su feto presente una anomalía genética o cromosómica. Se realiza para conocer la condición genética del feto mediante el estudio del ADN extraído de una vellosidad corial obtenida entre las semanas 10 y 12 de gestación. Anteriormente, se debe informar a la madre del riesgo de que su hijo tenga estas características y sustrato molecular. También debe conocer las diferentes posibilidades que este diagnóstico encierra y es necesario discutir las opciones ante los posibles resultados con antelación a la realización de la prueba. Como norma general, no se recomienda practicarla si la madre no conoce o no desea conocer su estatus de portador. Una nueva modalidad de diagnóstico prenatal, aún escasamente difundida, es el diagnóstico preimplantacional, que combina el diagnóstico prenatal con la fertilización in vitro. En síntesis, se trata de realizar el diagnóstico molecular de uno de los embriones obtenidos in vitro antes de su implantación en el útero materno. Ello lleva a una concepción con fetos genéticamente sanos, con lo que se evita la necesidad de interrumpir el embarazo. Ésta es una técnica aún poco accesible en nuestro país, muy costosa tanto técnica como económicamente, y que cuenta con unos índices de gestación muy inferiores a la concepción natural, lo que limita su aplicabilidad práctica y su expansión. Estas limitaciones se acentúan en un campo como la epileptología genética, en el que aún no conocemos lo suficiente sobre el valor predictivo de los resultados moleculares y sobre las propias bases moleculares de los procesos.

En la práctica


En la epilepsia coexisten factores genéticos de diferente nivel (genes principales y genes menores, moduladores o de susceptibilidad), junto con factores ambientales (estimulación lumínica, alteración del ritmo de sueño, drogas, etc.). Ante un caso concreto, es preciso identificar que se trata de un trastorno familiar, para lo cual resulta de utilidad una recogida protocolizada de los datos. Con ellos podremos configurar un árbol y uno o varios patrones de herencia posibles, que orientarán el diagnóstico molecular en unos pocos casos por el momento, o una línea de investigación (grado de recomendación C).

Es importante tener en cuenta que existe un gran polimorfismo clínico asociado a cada mutación dentro de cada familia y que algunos fenotipos pueden haber pasado desapercibidos o ser olvidados. Igualmente es preciso recordar que la penetrancia puede bajar como consecuencia de la acción de otros genes o por la ausencia de los factores ambientales desencadenantes.

En la práctica el diagnóstico molecular actualmente está restringido a las formas de epilepsia neonatal e infantil, a la epilepsia frontal nocturna y laterotemporal y a la epilepsia generalizada con crisis febriles plus, donde los genes son conocidos, el patrón de herencia es claramente dominante (lo que ayuda a reconocer el carácter familiar del trastorno) y el fenotipo es relativamente homogéneo (grado de recomendación C).

En el resto de epilepsias con fuerte agregación familiar, una tarea útil consiste en recoger toda la información, clínica, electroclínica y de neuroimagen, y proponer a las familias que por su tamaño resulten interesantes su participación en un estudio de localización cromosómica (grado de recomendación C).

Con respecto al diagnóstico prenatal, éste quedaría restringido a las formas con transmisión dominante en familias con defecto molecular conocido, tras haber evaluado con los potenciales interesados los pros y contras de esta alternativa, en función de la gravedad clínica del cuadro, de las alternativas terapéuticas y las utilidades del paciente.

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