Eslicarbazepina

Estructura y propriedades químicas

  • Acetato de eslicarbazepina (ESL ):(S)-(–)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenzazepina-5-carboxamida) es un nuevo bloqueante de los canales de sodio voltaje dependientes que fue diseñado como como enantiómero único (S) dentro de los derivados de la familia de las dibenzazepinas representada por la CBZ y la OXC. Comparte con ellas el mismo núcleo de dibenzazepina con el sustituyente 5-carboxamida, pero se ha diseñado racionalmente para que presente una estructura diferente en la posición 10,11
  • Esta variación molecular conlleva diferencias significativas respecto a su metabolismo: no conlleva la generación de metabolítos epóxido, asociada a los efectos secundarios y no es susceptible de autoinducción. La ratio de S-licarbazepina a R-licarbazepina en una fase estable es sustancialmente mayor que la resultante del metabolismo de la oxcarbazepina.

Mecanismo de acción

  • el mecanismo de acción de ESL se basa en su capacidad para estabilizar preferentemente el estado inactivado de los canales de sodio voltaje dependiente de la membrana neuronal responsable de la generación de potencial de acción, evitando el retorno al estado activo y evitando así la despolarización neuronal repetitiva. ESL parece interferir selectivamente con las neuronas de activación rápida sobre aquéllas que muestran actividad normal

Propiedades farmacocinéticas

  • Metabolismo rápido y extenso (92-98%) a través de la hidrólisis intestinal y de las enzimas hepáticas (metabolismo de primer paso) a S-licarbazepina, el principal enantiómero farmacológicamente activo
  • La farmacocinética de ESL es lineal y proporcional a la dosis. Los picos de concentraciones de plasma (Cmax) de eslicarbazepina se alcanzan a las 2-3 horas después de la administración de la dosis y la concentración plasmática en fase de equilibrio se consigue después de 4-5 días de estar tomando dosis únicas diarias de ESL
  • t½ efectiva del orden de 20-24 horas administrado una vez al día.
  • La unión a proteínas plasmáticas es relativamente baja: 30%
  • La farmacocinética es independiente de la edad, del género , de la presencia de insuficiencia hepática moderada o de la ingesta de alimentos.
  • Más del 95% se excreta o bien inalterada (aproximadamente dos tercios) o se inactiva mediante glucuronidación (aproximadamente un tercio)

    • Interacciones farmacológicas

  • In vivo, la ESL puede inducir fármacos que se eliminan fundamentalmente por metabolismo a través de CYP3A4 o conjugación a través de las glucuronosiltransferasas
  • Fenitoina : su administración concomitante con ESL dio como resultado una disminución media del 31-33% en exposición al metabolito activo de eslicarbazepina. Por otro lado se observó un incremento medio del 31-35%, en exposición a la fenitoina, provocada por una inhibición del CYP2C19 por la ESL.
  • Lamotrigina: La glucuronidación es la principal vía metabólica de la ESL y de la lamotrigina, por tanto podría esperarse una posible interacción entre ambos.
  • Topiramato : No se requiere ajuste de dosis.
  • Carbamazepina: La administración concomitante dio lugar a una disminución promedio en la exposición al metabolito activo eslicarbazepina, provocada muy probablemente por una inducción de la glucuronidación. En función de la respuesta individual puede ser necesario aumentar la dosis de Zebinix. Tratamientos concomitantes con carbamazepina incrementan el riesgo de diplopía, coordinación anormal, mareos y vértigos
  • Levetiracetam y ácido valproico : La administración concomitante con ácido valproico o levetiracetam parece no afectar a la exposición de la ESL pero no ha sido verificado por estudios convencionales de interacción.
  • Anticonceptivos orales: La administración de ESL 1.200 mg una vez al día en mujeres que están tomando anticonceptivos orales demuestra una disminución media de 37% y 42% en exposición sistémica al levonorgestrel y etiniloestradiol, respectivamente, causada por la inducción del CYP3A4.
  • Warfarina : su coadministración con ESL 1.200 mg una vez al día muestra una pequeña disminución en la exposición de la warfarina, sin efecto sobre la coagulación. Deberá prestarse atención a la monitorización del INR al inicio o finalización del tratamiento.
  • Digoxina : En un estudio en sujetos sanos no se observó ningún efecto de ESL 1.200 mg una vez al día en la farmacocinética de la digoxina.
  • Inhibidores de la Monoaminoxidasa (IMAOs): Basado en una relación estructural de ESL con los antidepresivos tricíclicos, una interacción entre ellos es teóricamente posible.
  • Simvastatina: un estudio demostró un descenso promedio del 50% en la exposición sistémica a la simvastatina, muy probablemente por la inducción del CYP3A4. Puede ser necesario aumentar la dosis de Simvastatina

Eficacia

  • ESL una vez al dia aumentó significativamente la tasa de respuesta clinica (reducción ? 50% de la frecuencia de crisis convulsivas) en pacientes adultos con epilepsia parcial refractaria en un ensayo fase II
  • En ensayos fase III aleatorizados, doble ciego, multicéntricos y controlados con placebo, ESL 800 mg y 1.200 mg una vez al dia como terapia adyuvante a otros FAE demostró reducir de forma significativa la media de la frecuencia de crisis epilepticas en pacientes adultos con epilepsia parcial refractaria
  • ESL fue eficaz como terapia adyuvante independientemente del mecanismo de acción del FAE al que fuera asociado, incluso en el caso de otros inhibidores de canales de sodio.
  • Se mantuvo la eficacia de ESL una vez al dia (tasas de respuesta de entre el 38% y el 56%) durante el tratamiento a largo plazo con una duracion de hasta 1 año en evaluaciones provisionales de los estudios de extension.
  • El tratamiento a largo plazo con ESL una vez al dia mejoro significativamente la CVRS y redujo significativamente la puntuacion total y la correspondiente a varios componentes de la escala MADRS en pacientes con epilepsia parcial refractaria.

Tolerabilidad

  • ESL 400 mg – 1.200 mg una vez al dia fue, por regla general, bien tolerado en ensayos clinicos, en los que la mayoria de los acontecimientos adversos fueron leves o moderados y se produjeron en las primeras fases del tratamiento
  • En ensayos clínicos, se observó que ESL presentaba un riesgo bajo de hiponatremia, rash, cambios de peso y alteraciones en los parámetros de laboratorio

Dosificación

Dosificación sencilla, en una sola toma diaria. Se empieza con una dosis de 400 mg en una toma al día aumentando a 800 mg en una toma diaria tras 1-2 semanas de tratamiento. En el caso de no obtenerse respuesta clínica adecuada, y basándonos en la tolerancia individual, la dosis puede aumentarse hasta 1.200 mg diarios en una toma diaria.

Presentación

Zebinix 800 mg comprimidos

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