Cómo asociar fármacos antiepilépticos

José Luis Herranz Fernández
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander

Introducción

Aunque es conveniente iniciar el tratamiento antiepiléptico con monoterapia, el 30% de pacientes con epilepsia no responden a una o varias monoterapias y en ellos suele recurrirse a la asociación de dos o más fármacos antiepilépticos (FAE). Por otra parte, hay epilepsias especialmente resistentes al tratamiento farmacológico en las que habitualmente se necesita recurrir a la politerapia.

La politerapia racional o politerapia razonada es la aplicación de los conocimientos de la farmacología clínica para seleccionar las asociaciones de FAE que puedan ser beneficiosas, es decir, que aumenten la eficacia sin incrementar la toxicidad, y para evitar aquéllas que puedan ser perjudiciales. La politerapia racional intenta aunar mecanismos de acción complementarios, que actúen sobre determinado tipo de crisis evitando la toxicidad aditiva y las interacciones farmacocinéticas. De manera esquemática, los principios generales de la politerapia racional se indican en la tabla I.

Bases de la politerapia racional

Las bases teóricas de la politerapia racional son las siguientes: el mecanismo de acción, el espectro terapéutico, la tolerabilidad y las interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas.

Mecanismo de acción de los antiepilépticos

En la actualidad se considera que los principales mecanismos de acción de los FAE son la inhibición de los canales de sodio y de los canales de calcio T del tálamo, la facilitación del tono GABAA y la inhibición del tono glutamérgico, pero también se han descrito otros mecanismos como la activación de canales de potasio, la inhibición de receptores GABAB o la inhibición de receptores AMPA/KA. Más recientemente se ha descrito que algunos FAE desarrollados mecanísticamente (como la gabapentina –GBP– o la pregabalina –PGB–) o de forma empírica (como levetiracetam –LEV–) actúan fijándose de
forma específica a la subunidad a2d de los canales P/Q de calcio o a las proteínas de las vesículas sinápticas SV2A. Sólo unos pocos FAE parecen actuar por un único mecanismo. La mayor parte de los antiepilépticos actúan por múltiples mecanismos (tabla II).

La relación directa entre los mecanismos de acción y la eficacia en diferentes tipos de crisis está todavía mal definida. La inhibición de canales de sodio se corresponde con una buena eficacia frente a convulsiones tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales, y la inhibición del canal T de calcio en el tálamo con la eficacia frente a ausencias. La correspondencia entre facilitación gabérgica o inhibición glutamatérgica y eficacia clínica es menos clara; de hecho, el espectro de algunos fármacos gabérgicos como vigabatrina (VGB) y tiagabina (TGB) es parecido al de los fármacos inhibidores de los canales de sodio, como fenitoína (PHT) y carbamacepina (CBZ), mientras que las benzodiacepinas (BZD) tienen un espectro mayor. El amplio espectro de algunos fármacos como valproato (VPA), lamotrigina (LTG) y topiramato (TPM) puede explicarse porque actúan por múltiples mecanismos (tabla III).

De forma muy genérica se ha sugerido que para aumentar la eficacia se deberían asociar dos FAE con mecanismos de acción diferentes. Algunos indicios sugieren que se puede conseguir un beneficio mayor con la asociación de un inhibidor de canales de sodio (como CBZ, PHT, LTG u oxcarbacepina –OXC–) con un fármaco gabérgico (como fenobarbital –PB–, TGB o VGB) o con FAE con múltiples mecanismos de acción (como TPM o VPA) que asociando dos inhibidores de canales de sodio.

También puede ser útil asociar dos FAE que aumenten el tono gabérgico por diferentes mecanismos o dos FAE que reduzcan el tono glutamérgico por diferentes mecanismos (por ejemplo por antagonismo del receptor AMPA/KA y del receptor NMDA). Por el contrario, no parece buena opción asociar dos inhibidores de canales de sodio. Las ausencias y mioclonías son empeoradas por algunos inhibidores de canales de sodio como CBZ, OXC y PHT y por algunos FAE que aumentan la concentración de GABA como GBP, TGB y VGB, debido a que este GABA puede estimular receptores GABAB que aumentan la hiperpolarización de las neuronas del tálamo. Por ello, se recomienda evitar los inhibidores de sodio y los FAE que aumentan las concentraciones de GABA en las epilepsias generalizadas idiopáticas y se prefieren FAE con mecanismos múltiples.

No se debe olvidar que algunas asociaciones no sólo aumentan la eficacia sino también la toxicidad. Por ejemplo, los inhibidores de canales de sodio producen alteraciones neurológicas que son aditivas (por ejemplo, PHT + CBZ) y los fármacos gabérgicos producen efectos sedantes que también son aditivos (por ejemplo, PB y BZD). Este aumento de toxicidad puede contrarrestar el beneficio del aumento de eficacia.

Aunque parece prematuro asociar dos FAE basados en su mecanismo de acción, parece recomendable que el segundo FAE tenga un mecanismo diferente del primero o tenga múltiples mecanismos de acción. En un estudio, en el que se añadió un segundo FAE a pacientes resistentes al primero, la mejor respuesta se obtuvo al asociar un inhibidor de canales de sodio a un FAE con múltiples mecanismos (36%) que con cualquier otra asociación de mecanismos (7%).

Tabla I. Principios de politerapia racional
Identificar correctamente el tipo de epilepsia y de crisis epilépticas. Seleccionar un fármaco que sea eficaz en ese tipo de epilepsia y de crisis epilépticas, que tenga el mínimo potencial de efectos adversos para ese paciente (incluyendo el riesgo teratógeno) y que sea el más barato. Iniciar el tratamiento con un antiepiléptico en monoterapia. Si hay toxicidad con dosis bajas que puedan ser todavía ineficaces, sustituir gradualmente el primer FAE por un segundo FAE. Si hay una reacción idiosincrática grave, sustituir el primer FAE por un segundo FAE de forma brusca. Si hay ineficacia sin toxicidad, aumentar la dosis del FAE. Si tras aumentar la dosis al máximo no desaparecen las crisis, se puede optar por una segunda monoterapia o por una biterapia. La biterapia estaría más indicada cuando se haya apreciado alguna respuesta al primer antiepiléptico o haya una elevada frecuencia de crisis. Si hay ineficacia con dosis máximas de dos antiepilépticos sucesivos en monoterapia puede optarse por una tercera monoterapia, pero puede ser preferible la biterapia. En la biterapia, seleccionar el segundo FAE con los siguientes criterios: Que tenga un espectro adecuado al tipo de crisis resistentes o sea complementario en el caso de múltiples tipos de crisis. Del que haya alguna evidencia de que la asociación consigue una mayor eficacia. Que tenga un mecanismo de acción diferente o múltiples mecanismos de acción. Que tenga el menor potencial posible de efectos adversos y que no tenga una toxicidad aditiva con el primero. Que no tenga interacciones farmacocinéticas con el primero, con las que se pueda reducir la eficacia o aumentar la toxicidad. Asociar el segundo FAE y evaluar la eficacia de la asociación antes de retirar el primer FAE. Empezar con dosis bajas del segundo FAE y, si aparece toxicidad, reducir la dosis del primer FAE para permitir aumentar más, si es necesario, la dosis del segundo. Si se controlan las crisis, intentar reducir la dosis del primer FAE, especialmente si hay efectos adversos y, tras seis meses sin crisis, retirar el primero para dejar monoterapia con el segundo. Si al retirar el primer FAE reaparecen las crisis, continuar con la biterapia a las dosis que eran eficaces y bien toleradas. Si dos FAE no controlan las crisis: Considerar otra biterapia. Reconsiderar el diagnóstico, valorar el cumplimiento y la existencia de factores desencadenantes. Considerar la posibilidad de tratamiento quirúrgico. Considerar triterapia con los mismos criterios que con la biterapia.

Tabla I. Principios de politerapia racional

Identificar correctamente el tipo de epilepsia y de crisis epilépticas.
Seleccionar un fármaco que sea eficaz en ese tipo de epilepsia y de crisis epilépticas, que tenga el mínimo potencial de efectos adversos para ese paciente (incluyendo el riesgo teratógeno) y que sea el más barato.
Iniciar el tratamiento con un antiepiléptico en monoterapia.
Si hay toxicidad con dosis bajas que puedan ser todavía ineficaces, sustituir gradualmente el primer FAE por un segundo FAE.
Si hay una reacción idiosincrática grave, sustituir el primer FAE por un segundo FAE de forma brusca.
Si hay ineficacia sin toxicidad, aumentar la dosis del FAE.
Si tras aumentar la dosis al máximo no desaparecen las crisis, se puede optar por una segunda monoterapia o por una biterapia. La biterapia estaría más indicada cuando se haya apreciado alguna respuesta al primer antiepiléptico o haya una elevada frecuencia de crisis.
Si hay ineficacia con dosis máximas de dos antiepilépticos sucesivos en monoterapia puede optarse por una tercera monoterapia, pero puede ser preferible la biterapia.
En la biterapia, seleccionar el segundo FAE con los siguientes criterios:
- Que tenga un espectro adecuado al tipo de crisis resistentes o sea complementario en el caso de múltiples tipos de crisis.
- Del que haya alguna evidencia de que la asociación consigue una mayor eficacia.
- Que tenga un mecanismo de acción diferente o múltiples mecanismos de acción.
- Que tenga el menor potencial posible de efectos adversos y que no tenga una toxicidad aditiva con el primero.
- Que no tenga interacciones farmacocinéticas con el primero, con las que se pueda reducir la eficacia o aumentar la toxicidad.
Asociar el segundo FAE y evaluar la eficacia de la asociación antes de retirar el primer FAE.
Empezar con dosis bajas del segundo FAE y, si aparece toxicidad, reducir la dosis del primer FAE para permitir aumentar más, si es necesario, la dosis del segundo.
Si se controlan las crisis, intentar reducir la dosis del primer FAE, especialmente si hay efectos adversos y, tras seis meses sin crisis, retirar el primero para dejar monoterapia con el segundo.
Si al retirar el primer FAE reaparecen las crisis, continuar con la biterapia a las dosis que eran eficaces y bien toleradas.
Si dos FAE no controlan las crisis:
- Considerar otra biterapia.
- Reconsiderar el diagnóstico, valorar el cumplimiento y la existencia de factores desencadenantes.
- Considerar la posibilidad de tratamiento quirúrgico.
- Considerar triterapia con los mismos criterios que con la biterapia.

Espectro antiepiléptico

Hay diferencias importantes en la eficacia de los FAE en los distintos tipos de crisis y de epilepsias que se deben conocer cuando se quiere intensificar el efecto sobre determinado tipo de crisis o se quiere actuar sobre diferentes tipos de crisis. El equilibrio excitador-inhibidor en el sistema nervioso central (SNC) es complejo y hay ocasiones en que un mecanismo anticonvulsivo en un área del SNC o en un tipo de crisis puede ser proconvulsivo en otras áreas o tipos de crisis. Por ello, al seleccionar una asociación de FAE debe tenerse en cuenta no sólo su eficacia en un tipo determinado de crisis, sino la posibilidad de que pueda empeorarlas.

Tabla II. Mecanismo de acción de los antiepilépticos

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